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Le cancer du sein triple négatif (TNBC) demeure une entité oncologique d’une agressivité notable et particulièrement résistante aux traitements conventionnels. Les métastases constituent la principale cause de la faible survie observée chez les patientes atteintes de TNBC. Une étude préclinique a mis en lumière un mécanisme essentiel permettant la dissémination de ces cellules néoplasiques.
Des chercheurs ont découvert que l’enzyme EZH2 est un catalyseur de la division cellulaire anormale au sein des cellules de TNBC, leur conférant la capacité de métastaser. L'étude suggère que l'inhibition pharmacologique d'EZH2 pourrait restaurer la régularité du cycle de division cellulaire et, par conséquent, entraver la progression métastatique.
Cette approche remet en question la doctrine populaire qui préconise l'augmentation des erreurs de division cellulaire (l’instabilité chromosomique ou CIN) au-delà du point de rupture pour induire l'apoptose des cellules tumorales. En effet, les chercheurs mettent en garde contre le risque qu'une CIN insuffisante conduise paradoxalement à une pathologie plus agressive.
L'étude se concentre sur les 5 % de cellules au sein de la tumeur primaire de TNBC qui présentent une probabilité élevée de métastaser, ces cellules se distinguant par une CIN accrue et des altérations épigénétiques.
L’EZH2, une protéine impliquée dans la modification de l'empaquetage de l'ADN, est fréquemment surproduite et détournée par les cellules cancéreuses. Dans le contexte du TNBC, cette surproduction conduit à la mise en pause de gènes fondamentaux pour une ségrégation chromosomique adéquate durant la mitose, entraînant des erreurs prolifiques. Des analyses de données cliniques ont confirmé une corrélation entre des taux élevés d'EZH2 chez les patientes et un nombre accru d'altérations chromosomiques tumorales.
L'équipe a élucidé le mécanisme moléculaire par lequel EZH2 pilote la CIN. EZH2 agit en neutralisant le gène tankyrase 1, dont la fonction normale est d'assurer le bon fonctionnement de l'appareil de séparation des chromosomes. Le déficit en tankyrase 1 induit une accumulation excessive d'une autre protéine, la CPAP. Cette accumulation excessive provoque alors une multiplication incontrôlable des centrosomes — les structures responsables de la séparation des chromosomes — ce qui aboutit à des divisions défectueuses générant trois cellules filles ou plus. L'inhibition d'EZH2 a significativement réduit le nombre de métastase dans des modèles précliniques de TNBC et d’autres cancers agressifs.
Epigenetic regulation of chromosomal instability by EZH2 methyltransferase
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